МОЛЕКУЛЯРНИ ОСНОВИ В ПАТОГЕНЕЗАТА НА НЕВРОЛОГИЧНИТЕ
ЗАБОЛЯВАНИЯ. ВЪЗМОЖНОСТИТЕ НА МЕТАБОЛИТНАТА ТЕРАПИЯ
От 70-те години на миналия век се набелязва значителен прогрес в клиничната неврология, в молекулярната невробиология и в диагностичните технологии. Въпреки това числото на заболяванията, за които е разработено ефективно патогенетично лечение не е голям. За по-голямата част от неврологичните заболявания все още не са създадени патогенетични концепции на молекулярно ниво и затова лечението на тези заболявания има симптоматичен характер. При голяма част от наследствените заболявания е известен вече първичният продукт на мутантния ген, с което се изяснява техната патогенеза и е възможна ефективна профилактика или лечение /напр. фенилкетонурия, болестта на Уилсон-Коновалов и пр./.
Въпреки това остават много нерешени въпроси. На практика няма лечение на хромозомните аномалии, въпреки че патогенезата им е достатъчно ясна.
С постигане на успехи в невробиологията и невробиохимията става възможно резултатитеот изследванията в тези научни области да станат основа за преразглеждане на патогенетичните концепции за неврологичните заболявания.
Патогенетичните концепции на невродегенеративните заболявания носеха доскоро универсален характер и обясняваха гибелта на нервната клетка, независимо от локализацията, често – в зависимост от етиологичния момент: тригерови фактори отключват патологични механизми, които с времето водят до ускорена, в сравнение с нормалната динамика, гибел на нервните клетки. Гибел на нервни клетки настъпва в нормални условия в развитието на нервната система от раждането до естествената смърт на човека и това е физиологичен процес. Компенсационните възможности на НС, т.н.невронален пластицитет, са причина за това, че едва при 60-70% загуба на неврони се манифестира клинична симптоматика на заболяване. Този факт ограничава до значителна степен терапевтичните възможности и обяснява защо много лечебни субстанции, които заради своя фармакодинамичен профил обещават невропротективен ефект, в клинични условия показват недостатъчни лечебни резултати. Друга причина за това е изключителната селективност на познатите днес медикаменти: ако само 30% от нервните клетки са целевата структура на медикамента, то шансовете за ефект при една мултифакториална патогенеза на заболяването не са високи.
Общо казано, едно невропротективно лечение трябва да служи като щит на нервните клетки за ефективна съпротива срещи различни биохимични влияния.
Глутаматната хипотеза разглежда увредата на нервата клетка като резултат от хиперактивацията на Н-метил-Д-аспартата /НМДА/, в р-т на което се натрупва излишък от Са в цитоплазмата на клетката /по с-мата на Са-канали на НМДА-рецепторите или от освобождаване на Са от ендоплазматичния ретикулум при активизация на фосфо-инозитния цикъл/ и от глутамат, който има директно токсично въздействие в/у митохондриалния и генетичен апарат на клетките. При нормални условия активацията на НМДА и на фосфо-инозитния цикъл води до увеличени адаптационни възможности на клетката, положителни промени в йонната проводимост, експресията на гените и пр., но натрупването на излишък от Са йони парализира функциите на нервната клетка: в митохондриите се увреждат процесите на тъканното дишане и окислителното фосфорилиране, стимулира се перхидролното окисление на липидите /ПОЛ/, при активацията на Са-зависимите хидролази и протеинази настъпва деградация на клетъчните макромолекули. Теоретично, съгласно тази хипотеза, за предотвратяване на загиването на неврона е необходимо: 1. да се отстрани излишъкът от Са-йон; 2. да се отстрани излишъкат от глутамат в клетката и в извънклетъчното пространство; 3. да се намали активността на глутаматните рецептори; 4. приложение на антагонисти на глутамата. Прилагането на някои аминокиселенни комплекси по метода на А.П.Хохлов води до повишена активност на глутаматдехидрогеназата в клетките на подкоровите ядра и малкия мозък. Други комплекси имат повишено съдържание на глицин, антагонист на глутамата, трети водят до усилено извеждане на излишните Са-йони и фосфо-инозит.
Аргининова хипотеза: В кардиологията и гастроентерологията се счита за доказана ролятана метаболитите на аргинина /азотен окис и цитрулин/ в патогенезата на много заболявания. Получаването на аргининовите метаболити се контролира от активността на NO-синтетазата, която от своя страна се регулира от нивото на Са-йони и от функционалното състояние на НМДА-рецепторите. От своя страна NO, активизирайки цГМФ-синтетазата, предизвиква каскада от реакции, които водят до снижаване на нивото на интрацелуларните Са-йони чрез потискане на инозитния цикъл. Следователно, ефектите на NO в нервните клетки са свързани с активността на цГМФ-синтетазата. Най-висока е нейната активност в стволовата ретикуларна формация, малкия мозък, подкоровите ядра и тилния дял на полукълбата. Счита се, че в някои области на мозъка NO играе ролята на специфичен невромедиатор. Образуван в големи количества, обаче, NO има токсично действие. При излишък на супероксидни радикали в клетката, те образуват с NO траен пероксинитратен анион, който е токсичен и задейства процеса на ПОЛ. Перокси-нитратният анион стимулира натрупването на Са-йони в митохондриите, нарушавайки по този начин процесите на тъканното дишане и на окислителното фосфорилиране, което води до снижение на енергетичния нотенциал на клетката.При някои невродегенеративни заболявания е налице генетично предопределена недостатъчност на суперпероксид-дисмутазата – фермент, регулиращ нивото на перокси-нитратния анион. Друг негативен ефект от свръхактивността на NO-синтетазата е натрупването на междинния продукт N-хидрокси-L-аргинин – изключително мощен цитотоксичен агент, инхибитор на ключовите ензими на ДНК-синтеза. За съжаление, няма лабораторни методики, които да определят съдържанието на тези метаболити в биологични субстрати. Въз основата на тези изследователски данни било установено, че приложението на инхибитори на NO-синтетазата /N-нитро-L-аргинин/, води до положителни резултати, напр.при подкорови дегенерации и мозъчна исхемия.
Прилагането на някои аминокиселенни комплекси по метода на А.П.Хохлов води до регулиране нивото на нитросъединенията в кръвта и ликвора чрез реализиране на инхибиране на свръхактивността на NO-синтетазата.
Хипотеза за генетично детерминирана гибел на неврона /апоптоза/: универсална хипотеза, основана на открития през 1988 г. ген, чиято дерепресия /освобождаване/ води до изработването на белтък, разрушаващ клетъчната ДНК и отключващ процеса на апоптоза. Признаците за развитие на апоптоза /фрагментация на ДНК и нарушена проницаемост на клетъчните мембрани/ е трудно да бъдат установени приживе. В зависимост от количеството на синтезирания белтък, процесът може да протича бавно, в продължение на много години, или бързо. Фактори като травми, хипоксия, чести епилептични припадъци, интоксикации, инфекции, вредни въздействия от околната среда, радиация и пр. могат да ускорят значително процеса на гибел на невроните. Съществува и физиологичен порцес на апоптоза: в периода на пренеталното и частично на постнаталното развитие на НС по генетична програма биват “бракувани” 3-5% от нервните клетки с метаболитни дефекти. Именно в този период съществува опасност, под въздействие на специфични и неспецифични етиологични /причинни/ фактори, физиологичният процес на апоптоза да се развие в широки мащаби и да доведе до загуба на или до намалени функционални възможности на останалите нервни клетки. Клиничните наблюдения за постепенно прогресиращо развитие на ДЦП в първите 6-8 месеца след раждането косвено потвърждава тази хипотеза. От тук следва един елементарен извод за целите на лечебните въздействия срещу процеса на апоптоза: потискане на процеса, корекция на нарушения клетъчен метаболизъм /патогенетична метаболитна терапия/ и отстраняване на провокиращите апоптоза фактори /профилактика/. Днес не само в теоретичен, но и в практически аспект са създадени основите на фармакологията на апоптозата. Особено ефективна е тя в първите месеци след раждането на дете с вродени или придобити при раждането неврологични нарушения. Чрез прилагането на някои аминокиселенни комплекси по метода на А.П.Хохлов при заболявания, чието начало е характерно за младата, зрялата или напредналата възрасти, съществуват реални възможности за повлияване на апоптозата чрез потискана активността на процеса и отстраняване на нарущения клетъчен метаболизъм, предизвикан от съответното заболяване.